李靜雯 王令瓏 趙陽光 崔偉男
(1.中國信息通信研究院云計算與大數據研究所,北京 100191;2.香港理工大學,中國香港 100872)
0 引言
由于人口老齡化現象加劇,加上現代社會人們用眼過度問題突出,有數據顯示,我國每年有近4 億患者飽受各類眼科疾病的困擾,白內障患病人數高達2.5億甚至2.8 億,青光眼患者預計達到2 100 萬人,尤其老年人居多[1]。如此龐大的患病人群,如若不能得到及時治療,嚴重會導致殘疾,嚴重影響患者的生活質量,同時給社會帶來沉重的醫療負擔。
與龐大的患者數量形成鮮明對比的是,基層眼科醫師數量較少,無法滿足全國各地患者需求。現階段,我國正從頂層設計層面改善醫療資源分配不均的問題。2022 年1 月,國家衛生健康委員會發布了《“十四五”全國眼健康規劃(2021—2025 年)》,明確提出我國逐步建立并完善“國家—區域—省—市—縣”五級眼科醫療服務體系,強化二級以上綜合醫院眼科設置與建設,補齊眼科及其支撐學科短板。若能利用人工智能技術輔助眼科醫師進行疾病診斷,有助于基層醫療機構提高眼科疾病的篩查能力,有效緩解眼科醫療資源匱乏的現狀,實現醫療資源在基層醫療機構的全面覆蓋以及眼科疾病的早期干預,使患者及時得到有效治療。
1 機器學習及其醫療應用概述
1.1 機器學習簡介
人工智能(Artificial Intelligence,AI)是研究、開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統的一門新技術科學,其目標是像人一樣決策和行動。人工智能這一概念被提出后,歷經數年的發展,已取得了卓越的研究成果。特別是深度學習被提出后,人工智能再次取得突破性進展,同時移動互聯網的發展也為人工智能帶來更多應用場景。如今人工智能已在多個領域嶄露頭角,能夠輔助或代替人類完成一些復雜的高精度工作。
機器學習是實現人工智能的重要途徑,也是最早發展起來的人工智能算法。與傳統的基于規則的算法不同,機器學習能夠通過計算模型和算法從大量數據中學習到規律和特征,自動學習如何獲得算法模型參數。根據數據形式(即數據是否有人工標注)不同,機器學習算法可以分為監督學習、無監督學習與強化學習三種。
監督學習采用人工標注的數據進行訓練,是相對成熟的機器學習算法,常見算法有決策樹、支持向量機(Support Vector Machine,SVM)、神經網絡等;無監督學習能夠從未標注數據集中挖掘數據的分布或數據間的關系,常見的算法有 K 均值聚類(K-Means Clustering,K-Means)算法、主成分分析等;強化學習隨著深度學習和神經網絡的發展而產生,介于監督學習和無監督學習兩者之間,是智能系統在與環境的連續互動中學習最優行為策略的機器學習算法。
此外,深度學習是機器學習的技術分支之一,并且是一種深層的機器學習模型。深度學習通過搭建深層的人工神經網絡來進行模型訓練,實現知識學習,常用于各種監督模式識別問題,如圖像識別、自然語言識別等[2]。最常用的深度學習模型為多層神經網絡,其“深度”體現在對特征的多次變換上。
1.2 機器學習在醫療領域的應用
機器學習在醫療領域的研究與應用越來越廣泛,機器學習模型通常基于某一特定任務而創建,如疾病預測、智能輔助診斷、疾病預后評估、新藥研發、健康管理等方面。機器學習能夠對海量醫療數據進行分析進而得到醫療決策。例如,在疾病預測方面,通過分析大量患者的常規臨床數據并將其應用到機器學習算法上,可以預測諸如阿爾茨海默病、心血管病等疾病的患病風險;在智能輔助診斷方面,利用大量醫學影像數據訓練機器學習模型,實現病灶識別與標注、靶區自動勾畫、影像三維重建、生理信息定量計算等功能;在健康管理方面,智能可穿戴設備和移動健康應用有助于實現疾病早期診斷、個體化治療、疾病進展監測與預測;在藥物研發方面,機器學習能夠輔助預測分子特征、生物活性、不良反應等,有效節約試驗成本,縮短藥物研發周期。
1.3 機器學習在眼科領域的應用優勢
眼科疾病的診斷主要依靠眼底圖像。人工智能基于眼底圖像的診斷介入,對于糖尿病性視網膜病變、青光眼、黃斑變性等眼科疾病的診斷具有很高的敏感度和特異度,可以為醫生的圖像診斷結果提供參考依據,有效提升疾病診斷(特別是早期診斷)的準確性,對患者的預后有著重要意義。尤其是對于基層醫療機構而言,人工智能可以有效緩解因醫療資源分配不均帶來的就醫難題。
例如,糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是發病率極高的糖尿病并發癥。患者的糖尿病病程越長,視網膜病變的病情越重;年齡越大,視網膜病變的患病幾率越高。但是,由于糖尿病視網膜病變的初期癥狀并不明顯,加之醫療條件受限以及患者對疾病的認知不足,很多患者常常忽略定期眼底檢查,當出現視力下降癥狀后才就診,進而導致患者的治療難度加大、花費增多、預后變差。而基于深度學習的糖尿病視網膜病變篩查方法則為這一疾病的早期發現提供了有效手段。2016 年,谷歌公司在《美國醫學協會雜志》發表了關于深度學習在DR 篩查中應用的論文。其中提出的深度學習算法,能夠通過視網膜照片判斷糖尿病視網膜病變的可能性,有助于醫生在資源有限的情況下篩選出更多的病人。本文將重點分析基于機器學習的眼科疾病輔助診斷應用情況。
2 基于機器學習的眼科疾病輔助診斷應用分析
數據和算法是機器學習的兩大重要組成部分,本章節將從數據和算法兩方面分析機器學習在眼科疾病輔助診斷中的應用情況。
2.1 眼科疾病數據庫的特點
現代眼科疾病的檢查結果多以圖像或數字形式呈現,能夠準確客觀地記錄病情,為臨床診斷提供依據,是人工智能輔助診斷系統研發的重要數據資源。目前,常用的眼科診斷方式有射線診斷(X 射線、電子計算機斷層掃描、磁共振成像等)、聲像診斷(B 超、彩色多普勒成像等)、眼底血管造影(熒光素眼底血管造影等)以及光像診斷(裂隙燈顯微鏡照相系統、角膜共焦顯微鏡等)。此外,以手機等遠程設備終端獲取高質量眼部圖片,豐富了眼科圖像資源的獲取來源,使遠程醫療成為可能。
眼科疾病數據庫需要具備如下特點:數據量大且種類豐富;數據結構化、規范化。用于機器學習訓練的數據質量越高,模型的準確性和泛化性越強,得到的智能輔助診斷系統越具備臨床使用價值。但現有的眼科數據,往往存在標注數據量不足、數據種類和形式單一、數據質量較低、缺乏統一標注標準等問題。
目前公開的眼科數據庫通常是為了項目或競賽而創建的,數據量較少、病種較單一,難以滿足臨床應用的需求。例如ANR-TECSAN-TELEOPHT 項目建立的E-Ophtha[3],由E-Ophtha-MA(包含381 張標注MA 的彩色眼底圖像)和E-Ophtha-EX(包含82 張標注EX 的彩色眼底圖像)兩個子集構成。美國電氣與電子工程師協會國際生物醫學影像研討會(ISBI-2018)舉辦“糖尿病視網膜病變:分割和分級挑戰”競賽時采用的數據集IDRID(Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset),由597 張像素值為4 288×2 848 的彩色眼底圖像(JPEG 格式)組成[4]。
因此,建立一個高質量的基于人工智能研究的眼科數據庫至關重要。數據庫的建立需注重數據采集和數據標注兩個環節,數據庫可包含多種數據形式(圖像、文本等)和多病種(白內障、青光眼等),區域性廣,并且標注人員經過培訓,標注規范,可采用多專家標注并引入專家信任度等指標。同時,在數據庫的建設中,數據溯源、數據脫敏、數據審核等流程也應進一步規范,確保該數據庫的規范性和科學性。2020 年,在世界人工智能大會上,北京協和醫院眼科主任陳有信教授課題組發布了“糖尿病視網膜病變常規眼底彩色照相AI 標準數據庫”的建設成果,該數據庫包含來自全國14 個地區連續采集的真實世界數據,涵蓋目前市場上主要眼底照相機型。經倫理審查和清洗脫敏,篩選出1.5 萬張糖尿病患者后極部眼底彩照,由北京協和醫院眼科閱片團隊進行標注,通過內部專家評審和國內同行權威專家外部評審,建立包含15 000 張高質量標注彩照的檢測數據庫[5]。數據庫按《深度學習輔助決策醫療器械軟件審評要點》構建,充分體現了“權威性、多樣性、科學性、封閉性、動態性、規范性”等特點。
2.2 眼科疾病輔助診斷系統的算法及應用
目前用于眼科疾病輔助診斷系統的機器學習算法主要為監督學習,通過帶有專家標注的眼科疾病數據進行模型訓練,獲得區分度大的特征用于疾病分類。被引入眼科疾病檢測的傳統機器學習算法中,常見算法有決策樹、支持向量機、K-Means 等。Odstrcilik[6]等采用馬爾可夫隨機場提取眼底圖像特征,支持向量回歸模型預測視網膜神經纖維層厚度,實現青光眼的評估。Acharyar[7]等考慮到白內障的病情嚴重程度與眼前段圖像模糊度成正比的現象,采用模糊K 均值算法和反向傳播算法對預處理后的140 張眼前段圖像進行特征提取并分類,其準確率、敏感度和特異度分別達到93.33%、98.00%和100.00%。Lin[8]等用隨機森林生成模型預測兒童近視進展,實現早期干預。
近年來,深度學習算法也被廣泛應用,卷積神經網絡(Convolutional Neural Networks,CNN)評估糖尿病患者的大型多種族群體的視網膜圖像時,具有高達93.8%的靈敏度和94.5%的特異度[9]。中山大學中山眼科中心建立的“CC-Cruiser 先天性白內障人工智能平臺”(簡稱“CC-Cruiser”)通過裂隙燈圖像檢測先天性白內障。該平臺自動裁剪相關區域并采用3 個獨立的CNN 網絡檢測是否存在白內障,并進行分級和給出治療建議,CC-Cruiser 經驗證已達到資深眼科專家的水平[10]。
現有眼科疾病輔助診斷系統多為單一病種的分類診斷,包括青光眼、白內障、糖尿病視網膜病變、黃斑病變以及早產兒視網膜病變、弱視、先天性眼病(如先天性白內障等)等小兒常見疾病。但眼科疾病種類繁多,臨床表現多樣,因此多病種的眼科輔助診斷系統是未來研發趨勢,其應用必將有效輔助臨床醫生提高診斷能力。2021 年底,北京協和醫院發布了眼科多病種輔助診斷AI 的臨床試驗結果。該系統能夠對13 種主要眼底疾病和數十種眼部病變進行識別提示和輔助診斷。臨床試驗結果顯示,視網膜色素變性的診斷靈敏度為100.00%,特異度為98.50%;視網膜脫離的診斷靈敏度為100.00%,特異度為98.72%;病理性近視的診斷靈敏度為100.00%,特異度為97.82%[11]。
此外,眼科疾病輔助診斷系統多以單一類型影像(如眼底彩照、裂隙燈照片等)作為模型的輸入。但在實際的臨床診斷中,醫生往往會同時參考不同類型、不同模態的影像樣本和其他疾病表征,進行綜合診斷。李錫榮[12]將多模態深度學習方式分為數據層融合、特征層融合和任務層融合。數據層將不同模態的樣本融合在一起,輸入神經網絡等學習模型,這種范式要求不同模態的樣本之間具備較高的空間關聯性。特征層則是在各個模態的特征提取過程中實現融合,常見的融合算法有特征向量拼接、雙線性池化、張量融合等[13]。任務層直接將各個模態的預測結果進行融合。Wang[14]等分別從眼底照片和光學相干層析圖像中提取相關特征,之后在特征層將不同模態特征拼接起來,實現正常眼底/干性老年性黃斑變性(Age-related Macular Degeneration,AMD)/濕 性AMD 的三 分類。Xu[15]等也采用類似架構,解決了四分類問題(正常眼底/干性AMD/濕性AMD/息肉狀脈絡膜血管病變)。
3 眼科疾病輔助診療類醫療器械監管情況和建議
眼科疾病輔助診斷系統作為醫療器械,需要接受嚴格的監管,同時作為新興的人工智能醫療器械,其審批涉及產品劃分、算法評估、臨床評價、數據處理等多方面內容,審批難度較大。監管機構和醫院對數據的安全性和準確性問題還是較為謹慎。而且人工智能算法迭代速度快、算法多樣、算法可釋性差,特別是深度學習作為“黑盒算法”,僅反映輸出與輸入的相關性,很難關聯現有的醫學知識,算法更新難以保證人工智能醫療器械的安全性和有效性,快速迭代的特性也給監管帶來很大困難。此外,其倫理規范、評價標準等建設工作尚處于起步階段。
因此,眼科疾病輔助診療類醫療器械監管還需相關監管機構依據產品的特點和功能采取分級分類監管模式和寬嚴有別的監督方式,將算法設計、開發、應用置于監管機構、倫理委員會和社會公眾的共同監督之下,創建完善的人工智能醫療器械產品主體責任體系。同時加強倫理制度建設,提升公眾的倫理意識。此外,考慮到當前眼科疾病數據缺乏現狀和數據安全問題,可搭建眼科疾病數據集和檢測公共服務平臺,研究制定包含質控標準、測試規范、評價指標等內容的測評數據,實現對產品安全性、有效性的可靠評估。
4 結束語
基于機器學習的眼科疾病輔助診斷系統能夠輔助醫生進行眼科疾病診斷,通過技術手段有效緩解醫療資源分配不均、眼科醫師缺乏的現狀。作為與人工智能緊密結合的新技術,眼科疾病輔助診斷系統具備廣闊的應用前景。同時由于該診斷系統是一種新型醫療器械,應在技術推進的同時,加強相關標準、數據庫的創建,完善相關監管政策,共同推動輔助診斷系統技術和產業的發展。
